W mediach zaistniał stosunkowo szybko. Jego ojciec (dziennikarz i polityk) prowadził talk show, w którym George zadebiutował jako pięciolatek. Rodzina, do której należało kilka osób związanych z kinematografią, popchnęła go ku aktorstwu. Zaczęło się od nie zawsze najwyższych lotów produkcji telewizyjnych, ale wraz z serialem „Ostry dyżur” nadeszła wielka popularność.
Aktor doczekał się trzech Złotych Globów. Za filmy: „Bracie, gdzie jesteś?”, „Syriana” (ten przyniósł mu także Oscara dla najlepszego aktora drugoplanowego) i „Spadkobiercy”. „Operacja Argo”, której był producentem, otrzymała Oscara 2013 w najważniejszej kategorii.
Sympatię widzów zaskarbił sobie dzięki serii komedii kryminalnych o szajce Oceana. Później mieliśmy okazję oglądać George’a m.in. w Oscarowej „Grawitacji”, „Obrońcach skarbów”, „Krainie jutra” i „Ave, Cezar!”.
Nietrudno zobaczyć go w reklamach. Brał na przykład udział w kampaniach linii lotniczych British Airways, samochodu Fiat Idea czy kawy Nescafe Nesspreso.
Łamacz damskich serc stwierdził kiedyś, że człowiek powinien popierać własne słowa czynami. Chodź po rozwodzie z 1993 roku zarzekał się, że kolejnego małżeństwa nie będzie, w 2014 roku wziął huczny ślub z młodą brytyjską adwokat libańskiego pochodzenia.
A tak argumentował, że nie powinien mieć dzieci: „Na pewno wyjdą z tego jakieś potwory. Nie znasz mojej rodziny. Mnóstwo tam świrów”.
Innym razem tłumaczył: „Sława przyszła do mnie dość późno – i w sumie to dobrze, zdążyłem bowiem nabrać do niej dystansu. Zdałem sobie sprawę, że popularność zależy od tylu losowych czynników, od tylu drobiazgów, że człowiek praktycznie sam nie ma na nic wpływu. Gdyby w Ameryce Ostry dyżur nadawano o innej porze, w innym dniu tygodnia, moje losy mogłyby potoczyć się zupełnie inaczej”.